科学家发现打击肿瘤的“隐秘”方法:免疫细胞伪装成癌细胞

麻省理工学院生物学家进行的一项研究表明,伪装成癌细胞的辅助免疫细胞可以帮助攻击肿瘤的T细胞恢复活力。在适当的情况下,人体的T细胞可以检测并摧毁癌细胞。然而,在大多数癌症患者中,T细胞一旦进入肿瘤周围的环境就会被“解除武装”。

科学家发现打击肿瘤的“隐秘”方法:免疫细胞伪装成癌细胞

科学家们现在正试图找到方法,通过启动那些缺乏活力的T细胞来帮助治疗病人。这一领域的大部分研究,即癌症免疫疗法,都集中在寻找直接刺激这些T细胞的方法。麻省理工学院的研究人员现在发现了一种可能的新方法,通过招募一种叫做树突状细胞的辅助免疫细胞群来间接激活这些T细胞。

在一项新的研究中,研究人员发现了一个特定的树突状细胞亚群,它有一种激活T细胞的独特方式。这些树突状细胞可以用肿瘤蛋白“掩盖”自己,使它们能够“冒充”癌细胞并引发强烈的T细胞反应。

麻省理工学院Howard S. and Linda B. Stern职业发展教授、麻省理工学院Koch综合癌症研究所成员Stefani Spranger说:“我们知道树突状细胞对抗肿瘤免疫反应极其重要,但我们不知道什么真正构成了树突状细胞对肿瘤的最佳反应。”

她说,这些结果表明,找到刺激这一特定树突状细胞群的方法可能有助于提高癌症免疫疗法的有效性。在对小鼠的研究中,研究人员表明,刺激这些树突状细胞可以减缓黑色素瘤和结肠肿瘤的生长。

Spranger是这项研究的资深作者,该研究于2021年11月19日发表在《免疫》杂志上。该论文的第一作者是麻省理工学院的研究生Ellen Duong。

自发消退

当肿瘤开始形成时,它们会产生T细胞识别为外来的癌性蛋白质。这有时允许T细胞在肿瘤变得非常大之前就将其消灭。在其他情况下,肿瘤能够分泌化学信号,使T细胞失去活性,允许肿瘤继续不受控制地生长。

众所周知,树突状细胞有助于激活抗肿瘤的T细胞,但有许多不同的树突状细胞亚型,它们在T细胞激活中的各自作用并没有得到充分的描述。在这项研究中,麻省理工学院的团队希望调查哪些类型的树突状细胞参与了成功消除肿瘤的T细胞反应。

为了做到这一点,他们找到了一个肿瘤细胞系,来自一种肌肉肿瘤,已被证明能在小鼠体内自发退缩。 Spranger说,这样的细胞系很难找到,因为如果它们不能形成肿瘤,研究人员通常不会把它们留在身边。

在研究小鼠时,他们将该退行性细胞系产生的肿瘤与一种结肠癌进行了比较,后者形成的肿瘤在被植入体内后会变大。研究人员发现,在进展中的肿瘤中,T细胞反应很快变得枯竭,而在退行性肿瘤中,T细胞仍然保持功能。

研究人员随后分析了存在于这些肿瘤中的每个树突状细胞群。树突状细胞的主要功能之一是吸收垂死细胞的碎片,如癌细胞或感染了病原体的细胞,然后将蛋白质片段呈现给T细胞,提醒它们注意感染或肿瘤。

抗肿瘤免疫所需的最知名的树突状细胞类型是DC1细胞,它与T细胞互动,能够消除癌细胞。然而,研究人员发现,DC1细胞并不是肿瘤消退所需要的。相反,利用单细胞RNA测序技术,他们发现了一种先前未知的DC2细胞的激活状态,这是一种不同类型的树突状细胞,它正在驱动正在消退的肿瘤中的T细胞的激活。

麻省理工学院的研究小组发现,这些树突状细胞不是摄取细胞碎片,而是从肿瘤细胞中掠夺称为MHC复合物的蛋白质,并将它们显示在自己的表面。当T细胞遇到这些伪装成肿瘤细胞的树突状细胞时,T细胞被强烈激活并开始杀死肿瘤细胞。

这种专门的树突状细胞群似乎是由一型干扰素激活的,一型干扰素是一种信号分子,细胞通常在应对病毒感染时产生。研究人员在结肠癌和黑色素瘤的肿瘤中发现了一小部分这些树突状细胞群,这些细胞在进展中,但它们没有被适当激活。然而,如果他们用干扰素治疗这些肿瘤,树突状细胞开始刺激T细胞来攻击肿瘤细胞。

靶向治疗

一些类型的干扰素已被用于帮助治疗癌症,但它在全身给药时可能有广泛的副作用。 Spranger表示,这项研究的结果表明,以一种非常有针对性的方式向肿瘤细胞提供干扰素,或者使用一种能激起肿瘤细胞产生I型干扰素的药物,可能会有好处。

研究人员现在计划调查究竟需要多少I型干扰素才能产生强烈的T细胞反应。大多数肿瘤细胞产生少量的I型干扰素,但不足以激活激发T细胞的树突状细胞群。另一方面,过多的干扰素会对细胞产生毒性。

Spranger说:“我们的免疫系统是硬性规定的,可以对I型干扰素的细微差别作出非常显著的反应,从免疫学的角度来看,这一点是很有趣的。”


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